Исследователи установили, как хромосомы предохраняются от слияния между собой

Мы принимаем как должное тот факт, что хромосомы не сливаются между собой, однако подобные клеточные катастрофы происходили бы регулярно, если бы не белок, известный как TRF2. Ученые Исследовательского института Скриппса расшифровали ключевые компоненты механизма, благодаря которому этот белок выполняется свою защитную функцию. Эти данные являются значимым достижением для клеточной биологии и могут помочь лучше разобраться в процессах озлокачествления клеток и старения всего организма.
По словам руководителя исследования доцента Эроса Лаззерини Денчи (Eros Lazzerini Denchi), клетки распознают концевые участки хромосом как зоны повреждения ДНК и без белка TRF2 они неизбежно предпринимали бы попытки устранить повреждения путем слияния двух хромосом. Ранее было принято считать, что TRF2 играет пассивную роль, заключающуюся в укрытии концевых фрагментов хромосом от внутриклеточных систем восстановления повреждений ДНК. Однако оказалось, что этот белок активно подавляет клеточные реакции, направленные на восстановление подобных ложных повреждений.
TRF2 входит в состав защитных белковых групп, локализующихся на концевых участках хромосом и известных как теломеры. Теломеры укорачиваются во время каждого деления клетки и при достижении критичной длины утрачивают белок TRF2. Это приводит к запуску механизмов восстановления повреждений ДНК, соединяющих лишенные защитных групп хромосомы между собой. Результатом этого является гибель клеток или, в некоторых случаях, их неконтролируемое деление, приводящее к формированию злокачественной опухоли.

В 2007 году Денчи обнаружил, что одним из механизмов действия TRF2 является блокирование определенного сигнального механизма, вовлеченного в запуск процесса восстановления повреждений ДНК. В рамках последней работы, которую он и его коллеги посвятили более детальному изучению защитных функций этого белка, ученые установили, что для защиты концевых участков хромосом белок TRF2 использует двухкомпонентный механизм.
Молекула TRF2 состоит из четырех функциональных доменов, функции каждого из которых были проанализированы путем создания вариантов белковой молекулы, в которой один или более функциональных доменов были заменены нефункциональными компонентами. Изучение поведения таких искусственных белков в клетке позволило ученым разграничить функции отдельных доменов белка TRF2.
Оказалось, что два домена выполняют независимые друг от друга роли в подавлении реакций, направленных на восстановление повреждений ДНК. Один из них – TRFH – блокирует первый этап запуска механизма восстановления ДНК – локализацию фактора повреждения ДНК, известного как γH2AX. Это достигается путем структурного изменения теломеры, обеспечивающего ее «укрытие» от системы восстановления повреждений ДНК. Еще один регион белка TRF2, получивший название iDDR (от англ. «inhibitor of the DNA damage response pathway» – ингибитор механизма восстановления повреждений ДНК), независимо активно подавляет передачу сигнала о повреждении ДНК компонентам соответствующего сигнального механизма, находящимся ниже γH2AX.
Эффекты домена iDDR частично обусловлены запуском ферментативной активности, ассоциированной с геном-супрессором опухолевого роста BRCA1. Дефекты этого гена ассоциированы с некорректным восстановлением повреждений ДНК, нестабильностью генома и чрезвычайно высоким риском развития рака. (Определенные мутации гена BRCA1 повышают риск развития рака молочной железы или яичников в течение жизни более чем на 50%.) Новые данные свидетельствуют о том, что дефекты BRCA1 могут приводить и к снижению эффективности защиты теломер.

В настоящее время авторы планируют эксперименты на клеточных линиях и трансгенных мышах, которые позволят им еще больше углубиться в механизмы функционирования TRF2, в особенности в аспекты его взаимосвязи с активностью гена BRCA1.

Оригинал публикации: A two-step mechanism for TRF2-mediated chromosome-end protection - Nature, doi:10.1038/nature11873